疏水相互作用是蛋白质折叠的主要驱动力。疏水基团彼此靠近聚集以避开水的现象称为疏水相互作用(hydrophobic interaction)。当蛋白质中的疏水侧链聚集蛋白质内部，而不是被水溶剂化时，蛋白质在水中是很稳定的。疏水相互作用在维持蛋白质构象中起着主要的作用，因为水分子彼此之间的相互作用要比水与其他非极性分子的作用更强烈。非极性侧链为避开水而聚集到蛋白质分子内部。与之同时，大多数极性侧链在蛋白质表面维持着与水的接触。分子内部的疏水特性不仅解释了疏水残基的聚集，而且也说明了螺旋和折叠片的稳定。